Команда исследователей из лаборатории молекулярной генетики Джеффри Фридмана в Университете Рокфеллера обнаружила механизм, из-за которого возникает резистентность к лептину. Более того, они смогли восстановить чувствительность к гормону у мышей, используя известный препарат — рапамицин (сиролимус). По данным их статьи в Cell Metabolism, применение этого вещества приводило к значительному снижению жировой массы при минимальном влиянии на мышцы.

Лептин регулирует баланс энергии в организме, подавая мозгу сигнал о достаточном запасе жира. Однако у людей с избыточным весом уровень лептина постоянно высокий, и мозг постепенно перестаёт реагировать на него. Это напоминает развитие инсулинорезистентности при диабете: гормон присутствует в крови, но не выполняет свою функцию. В результате организму сложнее контролировать аппетит и снижать вес.

Учёные решили выяснить, почему у 10% людей с ожирением чувствительность к лептину сохраняется, а у остальных нет. В ходе экспериментов с мышами они обнаружили, что у устойчивых к лептину животных нарушен баланс двух аминокислот — метионина и лейцина. Эти вещества активируют молекулу mTOR, которая регулирует многие процессы в клетках.

В мозге устойчивых к лептину животных mTOR оказался гиперактивен.

Чтобы проверить связь между этим сигналом и ожирением, учёные ввели мышам рапамицин. Этот препарат известен как иммунодепрессант, но он также является ингибитором mTOR. В результате приёма рапамицина у мышей, которых кормили жирной пищей, восстановилась чувствительность к лептину, и они потеряли значительное количество жировой массы. В отличие от обычных методов похудения, этот эффект не сопровождался потерей мышц.

Дополнительный анализ показал, что рапамицин воздействует на нейроны в гипоталамусе, которые отвечают за восприятие лептина. В частности, препарат снизил активность mTOR в нейронах, содержащих ген POMC, что привело к уменьшению жировых отложений. Эти же клетки ранее связывали с лептинорезистентностью, и теперь выяснилось, что её можно обратить вспять.

Полученные данные открывают возможность разработки новых методов лечения ожирения.

В дальнейшем учёные планируют выяснить, почему питание с высоким содержанием жиров вызывает активацию mTOR в мозге, и разработать препараты, которые будут подавлять этот сигнал только в нужных нейронах. Это поможет избежать побочных эффектов, таких как нарушения обмена глюкозы.

Рапамицин, также известный как сиролимус, представляет собой макроциклический триеновый антибиотик, продуцируемый бактерией Streptomyces hygroscopicus. Изначально его открыли как противогрибковый агент, но позже обнаружили его мощные иммунодепрессивные свойства. Основное применение рапамицина связано с предотвращением отторжения трансплантируемых органов, особенно почек. В недавних исследованиях он показал потенциал в борьбе со старением кожи. Это перспективный препарат с очень широким спектром применения, однако учёные относятся к нему с осторожностью из-за побочных эффектов.

Они включают риск развития интерстициальной пневмонии, особенно при легочной трансплантации. Как и другие иммунодепрессанты, рапамицин может подавлять противораковые механизмы организма, что способствует развитию опухолей. Кроме того, ингибирование mTORC2 может привести к появлению симптомов диабета, таким как нечувствительность к инсулину и ухудшение переносимости глюкозы.