Более 40 лет назад исследователи предложили использовать для лечения наследственных болезней антисмысловые олигонуклеотиды — короткие фрагменты РНК. Например, с их помощью можно воздействовать на матричную РНК, которая служит инструкцией для синтеза белков. По задумке ученых, антисмысловая последовательность должна прикрепиться к определенному участку РНК, чтобы остановить или стимулировать производство того или иного белка.
К сожалению, на пути к реализации этой идеи возник целый ряд проблем — например, токсичность и сложности с доставкой антисмысловых олигонуклеотидов. В результате многие специалисты сдались и отказались от дальнейших разработок в этом направлении. Однако оставались и те, кто продолжил верить в перспективы антисмысловой терапии, отмечает Scientific American.
Среди последних были биохимик и молекулярный генетик из Лаборатории в Колд Спринг Харбор Адриан Крайнер и его коллега из компании Ionis Pharmaceuticals Фрэнк Беннетт.
Начиная с 2004 года они пытались создать антисмысловую терапию для спинальной мышечной атрофии (СМА).
Под этим названием объединяют ряд генетических заболеваний, приводящих к деградации двигательных нейронов передних рогов спинного мозга и лишающих детей способности ходить, говорить и, в худшем случае, дышать.
Крайнер и Беннетт знали, что СМА связана с мутацией в гене SMN1 и нехваткой белка SMN. Чтобы восполнить его нехватку, исследователи решили нацелить антисмысловые олигонуклеотиды на соседний ген SMN1 и заставить его производить необходимый белок в достаточном количестве. Для это было необходимо нейтрализовать фрагмент РНК, который ограничивал синтез SMN.
Спустя несколько лет их разработки увенчались успехом — созданием препарата под названием нусинерсен. Он вводится в спинномозговую жидкость и позволяет клеткам генерировать белок SMN, необходимый для нормального развития. Хотя препарат не может восстановить поврежденные нейроны, он останавливает гибель оставшихся и улучшает двигательные функции. А если применить его вскоре после рождения, потери будут минимальными.
Тестирование нусинерсена оказалось очень успешным, и в 2016 году он стал первым препаратом, одобренным для лечения СМА. Сегодня его — под названием спинраза — принимают 8 400 человек в 40 странах. Многим детям он буквально спас жизнь.
Нусинерсен — первый антисмысловой препарат, который начал широко применяться в клинической практике. Вслед за ним были одобрены еще семь. Их успех дает надежду, что сходные виды терапии будут разработаны и для других наследственных болезней. Например, в настоящее время финальные стадии испытаний проходят антисмысловые препараты против хореи Гентингтона и бокового амиотрофического склероза. Еще более 100 лекарств находятся в стадии разработки.
Более того, антисмысловая терапия может стать основой для лечения расстройств, которыми страдает всего один человек в мире. Это уже не научная фантастика, а реальность. Несколько лет назад невролог Тимоти Ю из Бостонской детской больницы менее чем за год создал препарат для девочки с болезнью Баттена.
Подобно СМА, болезнь Баттена — «зонтичный» диагноз, который охватывает несколько ультраредких наследственных болезней, связанных с накоплением в клетках белков и липидов. Дети с этим диагнозом редко доживают до подросткового возраста.
Ю идентифицировал две уникальные мутации, которые стали причиной болезни юной пациентки и возглавил работу по созданию антисмыслового препарата, способного исправить их последствия. Получившееся лекарство получило название миласен — в честь девочки по имени Мила, единственного человека, для которого оно предназначалось.
Мила получила первую дозу в январе 2018 года. К этому времени она потеряла способность видеть и испытывала судорожные припадки 20-30 раз в день. Миласен не смог исправить нанесенный ее телу ущерб, но позволил ослабить судороги и вернуть подвижность.
Разумеется, создание препаратов для одного пациента вызывает вопросы у регуляторов, которые обычно требуют проведения массовых клинических испытаний. Кроме того, цена их разработки очень велика — например, в создание миласена пришлось вложить около $3 млн. Однако, возможно, будущее терапии наследственных заболеваний будет выглядеть именно так.
В США стартовали испытания CRISPR-терапии амавроза Лебера — одной из самых распространенных форм наследственной слепоты. Экспериментальное лечение получат 18 человек. Они станут первыми людьми, чьи клетки отредактируют с помощью CRISPR непосредственно внутри организма.
