Антисмысловая терапия лечит неизлечимые наследственные заболевания
Logo
Cover

Идея, впервые высказанная более 40 лет назад, наконец, стала основой для массовой терапии. Спустя несколько лет после появления первого антисмыслового препарата на разных стадиях разработки находится еще около сотни. Некоторые из них способны лечить болезни, от которых страдает всего один человек на планете.

Более 40 лет назад исследователи предложили использовать для лечения наследственных болезней антисмысловые олигонуклеотиды — короткие фрагменты РНК. Например, с их помощью можно воздействовать на матричную РНК, которая служит инструкцией для синтеза белков. По задумке ученых, антисмысловая последовательность должна прикрепиться к определенному участку РНК, чтобы остановить или стимулировать производство того или иного белка.

К сожалению, на пути к реализации этой идеи возник целый ряд проблем — например, токсичность и сложности с доставкой антисмысловых олигонуклеотидов. В результате многие специалисты сдались и отказались от дальнейших разработок в этом направлении. Однако оставались и те, кто продолжил верить в перспективы антисмысловой терапии, отмечает Scientific American.

Среди последних были биохимик и молекулярный генетик из Лаборатории в Колд Спринг Харбор Адриан Крайнер и его коллега из компании Ionis Pharmaceuticals Фрэнк Беннетт.

Начиная с 2004 года они пытались создать антисмысловую терапию для спинальной мышечной атрофии (СМА).

Под этим названием объединяют ряд генетических заболеваний, приводящих к деградации двигательных нейронов передних рогов спинного мозга и лишающих детей способности ходить, говорить и, в худшем случае, дышать.

Крайнер и Беннетт знали, что СМА связана с мутацией в гене SMN1 и нехваткой белка SMN. Чтобы восполнить его нехватку, исследователи решили нацелить антисмысловые олигонуклеотиды на соседний ген SMN1 и заставить его производить необходимый белок в достаточном количестве. Для это было необходимо нейтрализовать фрагмент РНК, который ограничивал синтез SMN.

Спустя несколько лет их разработки увенчались успехом — созданием препарата под названием нусинерсен. Он вводится в спинномозговую жидкость и позволяет клеткам генерировать белок SMN, необходимый для нормального развития. Хотя препарат не может восстановить поврежденные нейроны, он останавливает гибель оставшихся и улучшает двигательные функции. А если применить его вскоре после рождения, потери будут минимальными.

Тестирование нусинерсена оказалось очень успешным, и в 2016 году он стал первым препаратом, одобренным для лечения СМА. Сегодня его — под названием спинраза — принимают 8 400 человек в 40 странах. Многим детям он буквально спас жизнь.

Нусинерсен — первый антисмысловой препарат, который начал широко применяться в клинической практике. Вслед за ним были одобрены еще семь. Их успех дает надежду, что сходные виды терапии будут разработаны и для других наследственных болезней. Например, в настоящее время финальные стадии испытаний проходят антисмысловые препараты против хореи Гентингтона и бокового амиотрофического склероза. Еще более 100 лекарств находятся в стадии разработки.

Более того, антисмысловая терапия может стать основой для лечения расстройств, которыми страдает всего один человек в мире. Это уже не научная фантастика, а реальность. Несколько лет назад невролог Тимоти Ю из Бостонской детской больницы менее чем за год создал препарат для девочки с болезнью Баттена.

Подобно СМА, болезнь Баттена — «зонтичный» диагноз, который охватывает несколько ультраредких наследственных болезней, связанных с накоплением в клетках белков и липидов. Дети с этим диагнозом редко доживают до подросткового возраста.

Ю идентифицировал две уникальные мутации, которые стали причиной болезни юной пациентки и возглавил работу по созданию антисмыслового препарата, способного исправить их последствия. Получившееся лекарство получило название миласен — в честь девочки по имени Мила, единственного человека, для которого оно предназначалось.

Мила получила первую дозу в январе 2018 года. К этому времени она потеряла способность видеть и испытывала судорожные припадки 20-30 раз в день. Миласен не смог исправить нанесенный ее телу ущерб, но позволил ослабить судороги и вернуть подвижность.

Разумеется, создание препаратов для одного пациента вызывает вопросы у регуляторов, которые обычно требуют проведения массовых клинических испытаний. Кроме того, цена их разработки очень велика — например, в создание миласена пришлось вложить около $3 млн. Однако, возможно, будущее терапии наследственных заболеваний будет выглядеть именно так.

В США стартовали испытания CRISPR-терапии амавроза Лебера — одной из самых распространенных форм наследственной слепоты. Экспериментальное лечение получат 18 человек. Они станут первыми людьми, чьи клетки отредактируют с помощью CRISPR непосредственно внутри организма.