О своем проекте Яо рассказал в начале сентября в серии публикаций в X. Исследователь, имеющий степень PhD Гарвардского университета и занимающийся computational biology, показал флакон с полученным веществом и описал процесс его разработки. По словам ученого, искусственный интеллект использовался для проектирования молекулы, после чего соединение было синтезировано и исследовано в его небольшой независимой лаборатории. В качестве основы инфраструктуры Яо использует доступное роботизированное оборудование для проведения биологических экспериментов, в частности систему OpenTrons OT-2. Она позволяет автоматизировать рутинные операции с жидкостями и проводить большое количество однотипных тестов без участия человека на каждом этапе.
PAC-3310 интересен прежде всего выбранной для него биологической мишенью. Соединение представляет собой агонист мускаринового рецептора M4 — белка, участвующего в работе холинергической системы мозга. Эта система уже несколько лет рассматривается как один из наиболее перспективных альтернативных путей лечения шизофрении. Традиционные антипсихотики в основном воздействуют на дофаминовые рецепторы, что позволяет контролировать многие симптомы заболевания, но одновременно может вызывать серьезные побочные эффекты. Поиск других механизмов действия долгое время оставался одной из главных задач фармакологии.
Переломным моментом стало появление препарата Cobenfy компании Bristol Myers Squibb. В 2024 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило его для лечения шизофрении у взрослых. В отличие от большинства существующих антипсихотиков, препарат работает через мускариновую систему: входящий в его состав ксаномелин стимулирует мускариновые рецепторы, а троспий должен ограничивать нежелательное периферическое воздействие. Одобрение Cobenfy стало первым за несколько десятилетий появлением принципиально нового фармакологического подхода к лечению шизофрении.
Но у этого механизма есть проблема. В организме существует несколько разновидностей мускариновых рецепторов — M1, M2, M3, M4 и M5. Воздействие на них дает разный эффект, а стимуляция «не тех» рецепторов может приводить к побочным реакциям. Поэтому исследователи пытаются создать молекулы, которые будут максимально избирательно воздействовать на M4. Теоретически это позволяет сохранить терапевтический эффект и одновременно избежать части нежелательных реакций.
Именно на этом построен подход Яо. Согласно представленным им данным, PAC-3310 проявляет высокую селективность в отношении M4.
В клеточных экспериментах исследователь получил показатель EC50 около 97 наномолей, тогда как для других мускариновых рецепторов необходимые концентрации были более чем в сто раз выше. В экспериментах на мышах соединение также продемонстрировало эффект в одной из моделей, применяемых при разработке антипсихотических препаратов: оно уменьшало гиперактивность животных, вызванную веществом MK-801. Яо также сообщает о хорошей способности соединения проникать в мозг и относительно высокой пероральной биодоступности.
При этом эти цифры пока следует воспринимать именно как данные одного исследовательского проекта. PAC-3310 не прошел независимого воспроизведения, а представленные результаты не были опубликованы в рецензируемом научном журнале. Это существенно ограничивает выводы о перспективности соединения. Даже успешный результат на мышах не означает, что препарат окажется эффективным и безопасным для человека. Большинство потенциальных лекарств, демонстрирующих многообещающие свойства на доклиническом этапе, не доходит до клинических испытаний либо впоследствии проваливается на них.
Впрочем, сама технология, которую демонстрирует Яо, представляет интерес независимо от судьбы конкретной молекулы. Использование искусственного интеллекта в разработке лекарств давно перестало быть экспериментом на периферии фармацевтики. Алгоритмы применяются для поиска новых мишеней, анализа биологических данных, прогнозирования структуры белков, поиска соединений, способных связываться с конкретными рецепторами, и оптимизации уже известных молекул. Главное изменение заключается в том, что ИИ постепенно начинает работать не только как инструмент анализа, но и как участник итерационного процесса разработки.
Именно здесь история гаражной лаборатории приобретает революционный смысл. Традиционно поиск нового лекарства требует участия химиков, биологов, специалистов по фармакологии и дорогостоящей лабораторной инфраструктуры. Даже ранние стадии разработки могут занимать годы и требовать значительных инвестиций. Яо пытается сжать этот процесс, объединив языковые модели, специализированные программы, автоматизированные эксперименты и собственную экспертную работу.
По словам исследователя, за последний год он успел с помощью ИИ спроектировать тысячи потенциальных малых молекул, из которых около сотни были синтезированы и начали проходить экспериментальную проверку. Такая схема принципиально отличается от классического подхода: вместо длительной ручной работы с относительно небольшим количеством гипотез исследователь может быстро генерировать большое число вариантов, отбрасывать неудачные и возвращать результаты экспериментов обратно в следующий цикл проектирования.
В этом процессе, однако, есть важное ограничение. Языковая модель сама по себе не превращает гипотезу в лекарство. ChatGPT может предложить структуру молекулы или помочь проанализировать существующие данные, но химический синтез, проверка активности, токсикологические исследования и оценка поведения вещества в организме по-прежнему требуют реальных экспериментов. ИИ способен значительно ускорить перебор вариантов, но не отменяет необходимость экспериментальной проверки каждого важного предположения.
Более того, именно здесь возникают риски использования генеративных моделей в науке. Языковые модели могут предлагать правдоподобные, но ошибочные химические структуры, неверно интерпретировать результаты или переоценивать качество имеющихся данных. В программировании подобную ошибку можно относительно быстро обнаружить, запустив код. В фармакологии цена ошибки существенно выше: потенциальная молекула должна пройти многоступенчатую проверку безопасности, прежде чем ее вообще можно будет испытать на человеке.
Поэтому наиболее интересным результатом проекта Яо может оказаться не сам PAC-3310, а проверка экономической гипотезы: насколько далеко один специалист, вооруженный современными ИИ-моделями и роботизированной лабораторией, способен продвинуться в разработке лекарственного кандидата. Если независимые исследователи смогут воспроизводить такие результаты, а стоимость экспериментов действительно окажется на порядки ниже традиционной, это способно изменить саму структуру фармацевтических исследований.
Пока, однако, говорить о создании нового препарата от шизофрении преждевременно. PAC-3310 находится на доклинической стадии и представляет собой лишь перспективный экспериментальный кандидат. Между результатами на мышах и регистрацией лекарства лежат годы исследований, испытания на токсичность и несколько фаз клинических испытаний на людях. Главный вопрос сейчас состоит не в том, смог ли ChatGPT «создать лекарство», а в том, сможет ли предложенная ИИ молекула выдержать независимую научную проверку. Если ответ окажется положительным, история гаражной лаборатории Яо станет уже не эффектным экспериментом, а одним из первых показательных примеров того, как ИИ меняет экономику разработки лекарств.
