Исследование недостаточности орнитинтранскарбомоилазы (ОТС) — самого распространенного заболевания цикла мочевины — пока не помогло никому из пациентов, страдающих от этой наследственной болезни, которая приводит к опасно высокому уровню аммиака в крови. Текущее достижение заключается в том, что терапия не привела к серьезным побочным проблемам, при этом большая часть участников эксперимента смогла ослабить диету и отказаться от медикаментов, частично или целиком, сообщает Science.
Людям, родившимся с недостаточностью OTC, не хватает фермента, необходимого для превращения излишек белкового азота в мочевину. Это приводит к скоплению аммиака, который вызывает кому, повреждение мозга и смерть. Поскольку ген ОТС находится на Х-хромосоме, болезнь часто приводит к смерти младенцев мужского пола. Но девочки, у которых есть работающая копия этого гена, и мальчики с мутациями, дающими им частично функциональный фермент, могут снизить перегрузку аммиака низкобелковой диетой и лекарствами.
18-летний Джесси Гелсингер, страдающий от ОТС, согласился на экспериментальную генную терапию и умер через четыре дня после того, как ему ввели модифицированный аденовирус в качестве вектора для функционального гена ОТС. Увы, этот вирус вызвал серьезную иммунную реакцию и отказ печени.
Федеральное расследование заключило, что руководитель эксперимента Джеймс Уилсон из Университета Пенсильвании нарушил правила и проигнорировал возможные побочные эффекты терапии. Университет заплатил штраф $500 000, прочие исследования в области генного редактирования были заморожены.
Тем не менее, Уилсон не оставил попыток и нашел более безопасный вектор — аденоассоциированный вирус (AAV). Их применяли уже в 250 с лишним испытаниях и в двух генных терапиях, одобренных в США. Вернувшись к лечению ОТС, Уилсон сначала испробовал AAV на мышах, а затем, четыре года назад, начались клинические испытания на 11 добровольцах. Все они получили три дозы вируса с неповрежденным геном ОТС.
Наблюдения показали отсутствие побочных эффектов, хотя у некоторых повысился уровень ферментов печени. В течение одного года двое мужчин и одна женщина стали вырабатывать нормальный уровень мочевины и больше не нуждались в диетах или лекарствах. Еще у троих снизилась потребность в пищевых ограничениях и медикаментах как минимум вполовину.
Компания Ultragenyx, финансирующая исследование, планирует запустить третью фазу испытаний в этом году. Для детей с недостаточностью ОТС эта терапия может стать временной отсрочкой, позволяющей найти донора печени для пересадки, поскольку в процессе роста делящиеся клетки печени лишатся ДНК с нормальной ОТС. Поэтому команда Уилсона работает над новой генной терапией, которая поможет исправить гены на более долгий срок.
Улучшенная технология генного редактирования, разработанная в США, использует преимущества CRISPR/Cas9, однако обладает меньшими рисками ошибок. Другим важным преимуществом CRBR является независимость от необходимых для репарации белков, поэтому подход можно использовать во всех типах взрослых тканей.
