Хотя практически все клетки организма содержат одинаковую ДНК, набор активных генов в них различается. Например, клетки сердечной мышцы и иммунной системы используют разные участки генома для выполнения своих функций. Небольшие изменения в последовательности ДНК могут влиять на активность генов, однако такие эффекты не всегда заметны при анализе целых тканей — усредненные показатели могут скрывать особенности отдельных типов клеток.
Предыдущая версия AlphaGenome одновременно анализировала множество экспериментальных показателей для разных тканей и клеточных линий. В AlphaGenome 2 разработчики изменили архитектуру. Теперь модель получает не только последовательность ДНК длиной до миллиона букв, но и указание на конкретный тип или состояние клетки. Благодаря этому она может оценивать, как один и тот же генетический вариант влияет на разные клетки. Модель также способна адаптироваться к новым экспериментальным данным без дополнительного обучения — для этого исследователям достаточно загрузить профиль активности генов даже нескольких десятков клеток.
AlphaGenome 2 обучали на данных из образцов тканей человека и мыши, включая более 107 млн профилей отдельных клеток из 68 тканей. Модель прогнозирует экспрессию генов, доступность хроматина, модификации гистонов и метилирование ДНК. Кроме того, она может восстанавливать недостающие экспериментальные данные, например, по измерениям активности генов предсказывать доступность хроматина. Это позволяет исследователям получать дополнительные сведения о клетках и определять, какие эксперименты стоит провести в дальнейшем.
Новая версия вдвое эффективнее предыдущей выявляет генетические варианты, влияющие на экспрессию генов в отдельных клетках. В тестировании на наборе данных TenK10K, охватывающем 28 основных типов иммунных клеток, AlphaGenome 2 определила 30% причинных вариантов против 16% у предыдущей версии модели. Доля правильно предсказанных направленных эффектов генов — то есть того, повышает или снижает вариант их активность, — составила 43% против 23%.
Разработчики также проверили модель на примерах заболеваний. В частности, AlphaGenome 2 воспроизвела результаты исследования воспалительного заболевания кишечника. Модель выделила генетический вариант, который избирательно усиливает активность гена ETS2 в макрофагах кишечника, почти не затрагивая другие типы клеток и гены. В другом эксперименте модель проанализировала реакцию иммунных клеток на мРНК-вакцину против COVID-19. Выяснилось, что генетический вариант, связанный с риском тяжелого течения болезни, меняет работу генов преимущественно в уже активированных Т-клетках, тогда как в спокойном состоянии клетки на него почти не реагируют. Разработчики отмечают, что предыдущие методы анализа, не различающие текущее состояние клеток, пропустили бы эту закономерность.
AlphaGenome 2 уже доступна для некоммерческих исследований через API AlphaGenome. Для коммерческих проектов предусмотрен закрытый предварительный доступ. Google DeepMind рассчитывает, что модель поможет связать результаты генетических исследований с процессами, происходящими в конкретных клетках, в том числе при изучении сложных заболеваний и поиске потенциальных мишеней для разработки лекарств.
