TRAILshort представляет собой особую форму белка TRAIL, который образуется в результате альтернативного сплайсинга — процесса, при котором один и тот же ген может создавать разные варианты белков. Обычные формы TRAIL участвуют в запуске запрограммированной клеточной смерти — механизма, с помощью которого иммунные клетки уничтожают зараженные или злокачественные клетки. Однако TRAILshort работает иначе: вместо того чтобы помогать уничтожению опасных клеток, он подавляет активацию иммунного ответа.
Ученые впервые обнаружили TRAILshort около 15 лет назад во время исследований ВИЧ, а позже обнаружили, что раковые клетки также могут его продуцировать. В новом исследовании команда показала, каким образом он влияет на работу Т-клеток. В норме Т-клетки распознают угрозу с помощью Т-клеточного рецептора (TCR), после чего внутри клетки запускается цепочка сигналов, которая приводит к выработке защитных молекул и уничтожению цели. TRAILshort прерывает этот процесс — он активирует белок SHP-1, который действует как биохимический «тормоз» и блокирует передачу необходимых сигналов.
В результате иммунная система распознает опасные клетки, но не может сформировать достаточно сильный ответ. Повышенный уровень TRAILshort исследователи обнаружили при нескольких видах рака, включая меланому, рак легких, молочной железы, поджелудочной железы и яичников, а также при лимфоме Ходжкина.
Кроме того, этот белок был связан с хроническими инфекциями, среди которых ВИЧ, COVID-19, туберкулез и гепатит C. Это указывает на то, что TRAILshort может быть универсальным механизмом подавления иммунитета, который используют разные заболевания.
Чтобы проверить роль белка, исследователи использовали специальные антитела, способные блокировать TRAILshort, и создали доклинические модели. После отключения действия белка Т-клетки восстанавливали способность передавать сигналы и эффективнее атаковали пораженные клетки. Особенно важными оказались результаты экспериментов с CAR-T-терапией — методом, при котором собственные Т-клетки пациента генетически модифицируют, чтобы они лучше распознавали опухоли. TRAILshort снижал эффективность таких клеток, но его блокирование помогало им контролировать рост опухолей.
По мнению ученых, препараты против TRAILshort в будущем могут стать дополнением к уже существующим методам лечения, включая CAR-T-терапию и ингибиторы иммунных контрольных точек. Кроме того, уровень этого белка потенциально может использоваться как биомаркер: опухоли с высокой концентрацией TRAILshort будут хуже отвечать на иммунотерапию. Однако перед переходом к клиническим испытаниям исследователям предстоит выяснить, как именно формируется TRAILshort, как он распространяется в организме и не приведет ли его блокирование к чрезмерной активации иммунитета.
Открытие важно не только для лечения онкологии. В случае хронических инфекций снижение активности TRAILshort могло бы помочь иммунной системе лучше бороться с вирусами и бактериями.
При этом противоположный подход — усиление работы этого белка — теоретически может быть полезен при аутоиммунных заболеваниях и трансплантации, где необходимо сдерживать чрезмерную активность иммунитета. Таким образом, TRAILshort может стать своеобразным регулятором, который в зависимости от ситуации можно будет либо «отключать», либо усиливать.
