При болезни Альцгеймера основное внимание традиционно уделяют амилоидным бляшкам. Однако именно тау-агрегаты, скопления нитевидных тау-белков, связывают с ухудшением памяти. Препараты, направленные на удаление амилоида, показали лишь умеренный эффект. Поэтому компании переключились на поиск способов воздействия на тау-белок.
Долгое время ученые не знали, почему тау-белок начинает неправильно сворачиваться и образовывать характерные филаменты (нитевидные образования). Существующие модели болезни на животных плохо воспроизводят этот процесс у человека. Исследователям часто приходилось извлекать готовые тау-клубки из мозга пациентов и внедрять их в мозг животных.
Команда под руководством нейробиолога Капила Рамачандрана обнаружила, что образование опасных тау-филаментов может быть связано с нарушением работы особой системы утилизации белков в нейронах. Ранее учёный сделал открытие: нейроны обладают не одной, а двумя такими системами. Первая, хорошо изученная протеасома, расщепляет старые или повреждённые белки на части, которые затем идут на создание новых. Вторая находится на внешней мембране нейрона — учёный назвал её нейропротеасомой. Она разрушает новые, только что синтезированные белки, которые особенно уязвимы для неправильного сворачивания.
В новом исследовании учёные заблокировали работу этой системы у мышей и обнаружили, что это быстро приводит к формированию парных спиральных тау-филаментов — структур, почти неотличимых от наблюдаемых в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера.
Дополнительный анализ показал тесную связь механизма с геном APOE — одним из главных генетических факторов риска болезни Альцгеймера.
Вариант APOE4, который значительно повышает риск заболевания, уменьшает количество нейропротеасом в нейронах и делает клетки более уязвимыми к накоплению тау-агрегатов. Напротив, вариант APOE2, считающийся защитным, увеличивает число таких структур и снижает вероятность образования патологических белковых скоплений.
Похожие закономерности учёные обнаружили и в тканях человеческого мозга. У людей с двумя копиями APOE4 нейропротеасом оказалось гораздо меньше, а их количество также снижалось с возрастом. По словам исследователей, связь между старением, APOE и образованием тау-филаментов может указывать на один из ключевых механизмов развития болезни Альцгеймера. Теперь команда надеется, что открытие поможет создать новые методы лечения, направленные на предотвращение образования тау-агрегатов ещё до начала необратимой нейродегенерации.
