Новый ионизируемый липид получил индекс AMG1541. Его разработали в ходе многоступенчатого комбинаторного синтеза и скрининга библиотек, где в качестве «головных» групп использовались циклические аминоспирты, а в «хвосты» встроили сложноэфирные связи для ускоренной биоразрушимости. В доклинических опытах мРНК-вакцина на основе AMG1541 обеспечила нейтрализующие антитела против штамма H3 гриппа на уровне частиц, собранных с использованием SM-102 (липида, применённого в вакцине Moderna), но при дозе в 1/100. Одновременно авторы показали более быстрое очищение организма от частиц и существенно меньшую экспрессию мРНК в печени после внутримышечной инъекции — важный токсикологический аспект для платформы, которая изначально создавалась под многократное массовое применение. Руководил исследованием профессор химической инженерии Дэниел Андерсон (Институт Коха при MIT).
На уровне механизма исследователи выделяют три преимущества. Во-первых, AMG1541 лучше справляется с «эндосомальным побегом» — ключевым препятствием, когда ЛНЧ (липидные наночастицы) после проникновения в клетку застревают в эндосомах. Во-вторых, частицы чаще накапливаются в дренирующих лимфоузлах и эффективнее доставляют мРНК антиген-презентирующим клеткам — именно там разворачивается «обучение» иммунитета. В-третьих, быстро разрушающиеся эфирные хвосты сокращают время пребывания частиц в тканях, что потенциально уменьшает дозозависимые реакции.
«Это в сто раз меньшая доза, но вы получаете такое же количество антител, — говорит ведущий автор Арнаб Рудра. — Если это подтвердится у людей, стоимость должна снизиться существенно».
Локализация эффекта важна и для сезонной логистики. МРНК-платформа позволяет начинать производство позже и точнее подбирать актуальные штаммы — на контрасте с «яичной» технологией гриппозных вакцин, где штаммы выбирают почти за год до эпидсезона. «С мРНК производство можно запускать гораздо позже в сезоне, точнее угадывая циркулирующие варианты», — отмечает соавтор, аспирант MIT Кейлан Рид.
Экономический вывод напрашивается сам собой: если дозу удастся снизить хотя бы на порядок, себестоимость действующего вещества и нагрузка на производственные линии упадут пропорционально, а требования к холодовой цепи при меньших объёмах формуляции станут менее обременительными для систем здравоохранения стран с низким и средним доходом. При этом переход от мышиных моделей к человеку — главный риск: иммунная фармакодинамика и профиль безопасности должны подтвердиться в клинике.
Появление AMG1541 — часть более широкой гонки за новыми ионизируемыми липидами для ЛНЧ. За последние годы в исследованиях активно применяют ускоренные библиотеки, высокопроизводительные «штрих-кодовые» методики in vivo и алгоритмы машинного обучения, чтобы быстрее отбирать кандидатов с лучшим профилем доставки и безопасности.
Это должно радикально расширить применение мРНК-терапий — от вакцин до лечения редких и онкологических заболеваний.
С практической точки зрения ближайшие испытания, вероятно, пойдут по двум траекториям. Первая — сезонный грипп как наиболее «удобная» модель для дозосберегающих исследований и оценки эффективности по суррогатным маркёрам (титры нейтрализующих антител). Вторая — мРНК-вакцины против COVID-19, где индустрия накопила крупнейший опыт масштабирования и постмаркетингового наблюдения. На горизонте остаются и мультивалентные подходы — объединение нескольких антигенов (включая коронавирусные и гриппозные) в одном препарате — здесь снижение дозы каждого компонента критично для суммарной переносимости.
Несмотря на значимый прорыв в сохранении эффективности при радикальном снижении дозировки, получение одобрения регулятора не будет быстрым. Дозосберегающие преимущества должны быть уравновешены исчерпывающими данными по местным и системным реакциям, долговременной иммунной памяти и редким нежелательным событиям. Но если клиника подтвердит доклинический результат, AMG1541 способен изменить всю экономику мРНК-вакцин — он сделает их массовое применение доступным для значительно большего числа стран и сценариев.
