Органоиды стали популярным инструментом для исследования как нормального функционирования тканей, так и патологических процессов. Они являются моделями, созданными из тканей человека или животных, и могут воспроизводить сложную архитектуру органов. Органоиды могут быть генетически модифицированы для точного моделирования конкретных состояний. Их используют для изучения рака, включая опухоли с генетическими мутациями.
В ходе исследования ученые создали автоматизированную систему скрининга лекарств на основе органоидов для наиболее распространенной формы рака поджелудочной железы — протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (PDAC). Это один из самых смертоносных видов рака, который трудно поддается лечению. Органоиды, сделанные из нормальной ткани поджелудочной железы мыши, были сконструированы таким образом, чтобы содержать различные наборы мутаций, которые вызывают опухоли поджелудочной железы человека. Все органоиды содержали KrasG12D — мышиную версию мутантного гена, вызывающего рак, обнаруженного в большинстве случаев PDAC.
Исследователи протестировали библиотеку из более чем 6 000 соединений, включая одобренные FDA препараты, на органоидах. Лучшим оказался пергексилина малеат, более старый препарат, используемый для лечения стенокардии. Его умеренная доза блокировала рост всех органоидов, содержащих KrasG000D, уничтожая некоторые из них в течение нескольких дней. При этом никакого негативного влияния на здоровые органоиды, лишенные мутаций, не наблюдалось. Этот препарат имел схожие эффекты на мышиных и человеческих опухолевых органоидах, трансплантированных в мышей, а также на человеческих опухолевых органоидах с другими типами мутаций Kras.
Исследователи обнаружили, что ассоциированная с раком мутация Kras значительно увеличивает выработку холестерина в органоидных клетках. При этом пергексилина малеат сдерживает этот эффект, блокируя ключевой фактор регуляции метаболического пути холестерина, известный как SREBP2.
Открытие роли холестерина неудивительно, поскольку это важный строительный блок, используемый для создания новых клеток, а также стимулятор выживания клеток. Холестерин способствует и злокачественному росту некоторых других опухолей, включая рак легких. Результаты исследования показывают, что нацеливание на синтез холестерина может быть действенной стратегией лечения PDAC. Эффективность пергексилина малеата в органоидах человека, содержащих несколько различных мутаций Kras, позволяет предположить, что синтез холестерина может быть общей мишенью лечения при KRAS-мутантных раковых опухолях.
Маловероятно, что пергексилина малеат будет использоваться в чистом виде для лечения PDAC. Хотя он по-прежнему назначается в качестве лекарства от стенокардии в Австралии и некоторых других странах, препарат может иметь серьезные побочные эффекты, включая повреждение печени и периферических нервов. По этой причине его отозвали с нескольких европейских рынков в 1980-х годах и не одобряли в США. Но ученые полагают, что препарат можно модифицировать, чтобы улучшить его эффективность, безопасность, период полувыведения в кровотоке и другие свойства.
