Новое исследование команды ученых под руководством сотрудников Института рака Дана-Фарбер демонстрирует, как T-лимфоциты реагируют на внешние сигналы и активируются для борьбы со злокачественными клетками. Чтобы воссоздать ключевые механизмы их работы, специалистам пришлось потратить 15 лет.
Поверхность T-клеток покрыта рецепторами антигенов (TCR), с помощью которых они проводят «инспекцию» организма. Обнаружив больную клетку, T-лимфоцит уничтожает ее.
При иммунной терапии врачи извлекают из организма миллиарды T-клеток и меняют состав антигенных рецепторов, настраивая их на поиск и уничтожение рака. Затем лимфоциты вводят обратно в тело пациента. При других видах иммунотерапии T-клетки подвергают генетическому редактированию.
Несмотря на эффективность иммунотерапии, механизмы ее работы были не до конца понятны ученым. Например, было неизвестно, каким образом через клеточную мембрану передается сигнал, возникающий при контакте антигена с рецептором. Чтобы ответить на этот вопрос, исследователям пришлось буквально разобрать рецептор TCR на части.
Обычно этот белок состоит из восьми субъединиц, которые могут менять положение друг относительно друга.
Наиболее характерные черты TCR — два крупных компонента, известные как α и β. В отличие от других субъединиц, они уникальны для каждой конкретной T-клетки.
Использовав технологию ядерного магнитного резонанса, ученые определили структуру α-субъединицы TCR. В особенности их интересовал малоизученный участок, закрепленный в мембране. Ранее считалось, что трансмембранный сегмент имеет прямую форму, однако оказалось, что иногда он согнут L-образно. Эксперименты с мутантными TCR показали, что изменение формы α-субъединицы связано с наличием определенных белковых остатков.
Форма трансмембранного сегмента оказывает влияние на структуру и работу всего рецептора. В L-образной фазе α-субъединица плотно прижимается к другим компонентам.
По мере изменения формы она погружается вглубь мембраны и активируется, чтобы атаковать раковые клетки.
Чем активнее T-клетка, тем слабее связь между трансмембранным сегментов и остальными субъединицами. По мнению авторов работы, эта связь ослабевает в ответ на взаимодействие рецептора и антигена. Они полагают, что микромолекулярные препараты или генно-инженерные подходы, могут дополнительно уменьшить ее и активировать лимфоциты для борьбы с раковыми клетками.
Порой использование иммунотерапии приводит к нежелательным побочным эффектам. Новая методика, разработанная американскими исследователями, позволяет избежать их. Они предложили доставлять препарат для иммунотерапии непосредственно в опухоль с помощью специального наноустройства, которое медленно высвобождает лекарство.
