HIF (Hypoxia-inducible factors, факторы, индуцируемые гипоксией) — это белки, которые помогают клеткам приспосабливаться к нехватке кислорода. Два главных представителя этой группы — HIF-1 и HIF-2. Они управляют работой сотен генов, от которых зависит, как раковые клетки выживают, растут и распространяются по организму. Особенно активны эти белки в быстрорастущих опухолях, где кислорода всегда не хватает.
HIF-½ способствуют образованию новых кровеносных сосудов, которые снабжают опухоль питательными веществами, и улучшают способность раковых клеток проникать в соседние ткани. Кроме того, они подавляют активность иммунных клеток, снижая эффективность иммунотерапии. Ученые отметили, что повышенные уровни HIF — важный прогностический фактор низкой выживаемости пациентов и неэффективности стандартных методов лечения.
Бельзутифан, ингибитор HIF-2, одобрен для лечения нескольких видов рака. Однако, поскольку HIF-1 и HIF-2 выполняют разные функции в развитии опухолей, препараты, действующие на оба фактора одновременно, могут быть эффективнее. Для их создания ученые применили технологию компьютерного проектирования лекарств SILCS, которая позволила выявить три участка на HIF-2, схожие с HIF-1, подходящие для воздействия малых молекул. Это дало возможность сосредоточить экспериментальные тесты на сотнях перспективных соединений и ускорить процесс разработки.
Тестирование выявило несколько соединений, способных связываться с HIF-1 и HIF-2 одновременно. Они блокируют процесс объединения этих белков в пару и разрушают их. В результате целевые гены, которые обычно активируются HIF, не включаются, и раковые клетки теряют поддержку для своего роста и выживания.
Полученные препараты подавили рост опухолей молочной железы, толстой кишки, меланомы и рака предстательной железы у мышей, уменьшив образование новых кровеносных сосудов и ограничив способность опухолей к прорастанию в соседние ткани.
Наибольшую эффективность показала комбинация с ингибиторами иммунных контрольных точек — более чем у 50% мышей наступила полная ремиссия, включая животных с опухолями, которые ранее не поддавались лечению. При этом после повторного введения раковых клеток мыши оставались здоровыми.
Двойные ингибиторы HIF-½ также изменили состав иммунных клеток в опухолях — снизили количество иммуносупрессивных клеток и увеличили присутствие Т- и NK-клеток, которые способны уничтожать раковые клетки. Новые препараты могут применяться перорально и не вызывают серьезных побочных эффектов у мышей, даже при длительном применении в дозах, значительно превышающих терапевтические.
